该研究发现，高糖高脂通过刺激血管平滑肌细胞（VSMC）的活性氧（ROS）水平增加，诱导SIRT6由细胞核异常转位至胞质；胞质定位的SIRT6与糖酵解关键酶ENO3发生相互作用并催化其去乙酰化，该翻译后修饰增加ENO3的酶活性，从而触发糖酵解重编程。此外，外源性硫化氢（H₂S）可抑制氧化应激，并诱导SIRT6第141位半胱氨酸残基发生S-硫巯基化修饰，阻断SIRT6–ENO3相互作用，进而改善糖尿病血管病变中的糖酵解重编程及VSMC功能障碍。百迈客生物为该研究提供了转录组及单细胞核转录组测序服务！
研究背景
糖尿病性血管病变是2型糖尿病（T2DM）的一种主要并发症，其发病机制与血管功能障碍、代谢重编程以及氧化应激有关。位于细胞核内的NAD⁺依赖性去乙酰化酶SIRT6，因其通过组蛋白去乙酰化作用来调节心血管和代谢稳态而受到关注。然而，T2DM中细胞质SIRT6的积累及其功能和机制仍需进一步阐明。
研究内容
单细胞转录组分析结果表明：Ⅱ型糖尿病主动脉经历了显著的病理重塑，其特征是VSMС过度增殖、从收缩状态向合成状态的表型转换以及迁移能力增强。
通过转录组学和蛋白质组学分析，研究确定蛋白去乙酰化过程是导致糖尿病血管病变的重要诱因。进一步研究发现，使用高糖高棕榈酸处理血管平滑肌细胞后，SIRT6以Importin13（IPO13）的依赖方式从细胞核向细胞质转位。糖酵解异常是糖尿病性血管病变的关键诱因。
该研究旨在探究细胞质中的SIRT6是否对糖尿病性血管病变中的糖酵解过程起到调节作用。结果显示，SIRT6通过与ENO3（一种催化2-PGA转化为PEP的关键糖酵解酶）相互作用，从而去乙酰化SIRT6，从而降低了其活性，进而加剧了在高血糖和高血脂条件下发生的糖酵解重编程过程。
H₂S是一种气体信号分子，主要通过半胱氨酸残基的巯基硫化修饰作用来调节底物蛋白的功能。研究发现H₂S通过靶向SIRT6起到了改善糖酵解重编程的作用。在稳态状态下，H₂S对维持各种器官的生理功能至关重要，并且内源性H₂S水平与许多生物活动相关，例如糖尿病和代谢失调。
在该研究中，H₂S减缓了血管平滑肌细胞的增殖以及收缩合成表型的转变。我们认为其潜在机制可能涉及多种途径。一方面，H₂S减少了活性氧的生成；另一方面，它增强了SIRT6在C141位点的硫巯基化修饰。作者证实SIRT6保守活性中心的C141位点是H2S调节SIRT6功能的关键靶点。
综上所述，胞质SIRT6通过促进病理性糖酵解参与糖尿病血管重塑。其中SIRT6在Importin 13（IPO13）介导下由核转位至胞质。进一步研究发现，胞质内积聚的SIRT6与糖酵解关键酶烯醇化酶3（ENO3）发生直接相互作用，促进ENO3去乙酰化，增强下游磷酸烯醇式丙酮酸（PEP）生成，从而诱导糖酵解重编程，最终导致糖尿病血管病变的病理性改变。此外，外源性硫化氢（H₂S）通过诱导SIRT6第141位半胱氨酸发生S-巯基化修饰，阻断SIRT6-ENO3相互作用，抑制病理性糖酵解并减轻VSMC过度增殖。该研究提出的SIRT6-ENO3信号轴通过调控血管糖酵解重编程参与糖尿病血管病变的发生发展，为靶向胞浆SIRT6作为糖尿病血管并发症的潜在治疗策略提供了新的理论依据。
研究总结
总体而言，该研究通过整合多组学分析、动物模型验证和细胞功能实验，全面揭示了细胞质SIRT6-ENO3轴调节糖酵解重编程和VSMC增殖相关血管重塑的新机制。研究发现高血糖和高血脂通过氧化应激和IPO13依赖的核输出过程促进SIRT6细胞质易位，易位的SIRT6通过去乙酰化ENO3增强其酶活性，驱动糖酵解重编程和血管平滑肌细胞异常增殖。更重要的是，外源性硫化氢通过恢复SIRT6第141位半胱氨酸的S-硫氢化修饰，抑制其细胞质易位并减弱ENO3活性，从而改善糖尿病血管病变。
这项研究首次阐明了细胞质SIRT6在糖尿病血管病变中的病理作用，为理解糖酵解重编程与血管重塑的分子联系提供了重要理论依据。该发现不仅丰富了对SIRT6功能多样性的认识，更为开发针对糖尿病血管并发症的新型治疗策略开辟了重要途径。特别是硫化氢作为内源性保护因子的作用机制解析，为临床转化应用提供了有力支撑，有望为改善糖尿病患者血管功能和预后带来新希望。
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