分类: 医学研究

3月21日,Nature旗下癌症杂志Oncogene在线发表了来自台湾中央研究院生物化学研究所等机构的一项研究成果。该研究发现,KRAS基因突变通过上调MEK—Sp1K—DNMT1K—miR-137K—YB-1K—IGF-IR信号通路促进结直肠癌的肝转移。这为MEK抑制剂作为辅助药物与标准治疗药物联合使用,防止KRAS突变的CRC患者在接受肝脏切除手术之后复发,提供了理论支持。

在美国,结直肠癌(CRC)是一种常见的肿瘤,是第二致命的癌症,2016年大约有95,270例新发病例。大约20%的CRC患者在确诊时已发生二次转移。即使在最新的治疗进展中,CRC患者的5年生存率也只有11%,大多数CRC患者死于疾病复发和远端转移。CRC研究最有意义的进展就是确定KRAS突变在肿瘤中的作用。KRAS基因突变在肿瘤中比较常见,约30%-40%的CRC携带KRAS基因突变。KRAS一旦发生突变,其蛋白保持组成型GTP结合形态,下游信号通路保持组成型激活以及细胞生长失调。临床证据表明KRAS突变与CRC预后不良,EGFR抗体治疗的耐药以及肝转移相关。

尽管我们都知道胰岛素样生长因子I受体(IGF-IR)能够促进结直肠癌的肝转移,但是并不清楚肿瘤是通过哪种机制上调IGF-IR表达。研究发现在结直肠癌细胞中,KRAS突变体通过MEK—Sp1—DNMT1—miR-137信号通路上调Y-box结合蛋白1 (YB-1),进而转录激活IGF-IR基因表达。后续46例KRAS突变的CRC患者肝转移免疫组织化学评估试验也进一步证实这一发现,Sp1、 miR-137、YB-1和IGF-1R之间的表达显著相关。在动物模型中,通过基因敲减或MEK药物抑制下调YB-1和IGF-IR的表达,可阻止KRAS突变的结直肠癌肝转移。

文参考文献:
Mutant KRAS promotes liver metastasis of colorectal cancer, in part, by upregulating the MEK-Sp1-DNMT1-miR-137-YB-1-IGF-IR signaling pathway. Oncogene (2018). doi:10.1038/s41388-018-0222-3. Published online:21 March 2018

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