WES & RNA-seq揭示复发性小细胞肺癌化疗耐受性的分子机制

作为世界范围内头号杀手的肺癌,相信大家并不陌生,针对肺癌的研究也是不计其数,我们之前也介绍过肺癌的分类及其治疗方法,肺癌根据肿瘤细胞大小,肺癌分为两类:小细胞肺癌(SCLC)及非小细胞肺癌,SCLC是一种高度侵袭性的恶性肿瘤,其倍增时间短、并有早期转移的倾向。

      肺癌的治疗方法主要有以下几种:

  • 外照射放疗
    通过高强度射线照射肿瘤,造成不可修复的DNA损伤以杀死肿瘤细胞;
  • 化疗
    通过药物来治疗肿瘤及转移;可单药或联合用药;但该方案也可杀死正常分裂中的细胞;
  • 靶向治疗
    针对肿瘤中特有的分子进行治疗,可以阻断肿瘤生长、但并不一定杀死肿瘤细胞;该治疗相比化疗而言更具特异性,但需要详尽了解肿瘤的突变或其他独特特征;该类药物有抗体、血管生成抑制剂等;
  • 激光治疗或内照射治疗
    高强度射线照射表浅肿瘤或早期实体性肿瘤。可首先应用某些药物(如光敏剂),使其进入肿瘤细胞后再应用特定波长的微波进行激光治疗、 激活这些药物从而破坏肿瘤细胞。FDA已批准卟吩姆钠(porfimer sodium)用作NSCLC治疗的光敏剂;
  • 立体定向放射手术
    非外科治疗方案,通过影像引导下肿瘤定位,利用γ射线或X线单次或多次照射肿瘤组织。这一放疗方法可导致DNA非特异性位点的损伤,主要用于脑肿瘤,但也可用于NSCLC及其他肿瘤;
  • 手术
    如果肿瘤位置可以手术,则可在肿瘤发展的早期通过手术切除;也可切除进展期肿瘤以防止进一步生长。

 

      事实表明,虽然新诊断的SCLC患者对铂化疗的初期治疗通常会有显著的效果,但大多数患者复发后病情迅速恶化,难以进一步治疗。因此,了解化疗耐受性的分子基础和识别治疗缺陷对于改善复发性SCLC患者预后是至关重要的。
      近日,Alex H. Wagner等研究者发表在“NATURE COMMUNICATIONS”上的文章中,作者通过高通量测序对SCLC的化疗耐受性的分子机制进行了研究,作者对12例来自处于诊断时期和复发时期的患者的配对SCLC肿瘤样本,以及18例患者的非配对复发样本,进行全外显子组测序。在复发样本鉴定到了多个体细胞拷贝数变异,包括ABCC1的增加,以及MYCLMSH2MSH6的缺失。作者还对30例患者中18例复发样本进行了肿瘤RNA测序。结果表明,ASCL1低表达亚型和WNT激活在复发样本中富集。通过敲低APC激活化疗敏感性SCLC细胞系中的WNT信号,可以诱导产生化疗耐受性。此外,体外诱导的耐化疗细胞系中,WNT活性增加。总的来说,此研究结果表明WNT信号激活是复发性SCLC化疗耐受性的一种分子机制。

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