Nature | 宏基因组助力揭示肠道尼古丁积累的病理影响并确定一种内源性尼古丁可降解肠道的细菌

文章标题：Gut bacteria alleviate smoking-related NASH by degrading gut nicotine

合作单位：北京大学基础医学院

期刊名称：Nature

研究方法：宏基因组

样品类型：人粪便

影响因子：69

研究背景

吸烟是人类最常见的不健康行为之一，世界卫生组织将吸烟列为可预防死亡的主要原因。戒烟是延长预期寿命的最有效方法，但由于尼古丁的强大成瘾性和戒断症状，戒烟并不容易实现。尼古丁降解最近被认为是阻断尼古丁诱发的病理的一种策略。NAFLD(非酒精性脂肪肝病)包含广泛的病理，通常从简单的脂肪变性发展为NASH(非酒精性脂肪性肝炎)，然后在某些情况下发展为肝硬化和肝癌。由于肠道产生的代谢物在通过肠-肝轴的NAFLD进展中具有关键作用，因此建立肠道尼古丁积累、肠源性代谢物和NAFLD进展之间的关系可以为吸烟相关的肝脏疾病提供新的线索。

研究策略

研究结果

1.肠道细菌降解回肠中尼古丁

在吸烟者的回肠粘膜组织中检测到高水平的尼古丁，表明在吸烟期间尼古丁会在肠道中积聚(图1a)。内源性肠道细菌有助于尼古丁的降解(图1C)。从公共宏基因组数据库中筛选携带已知尼古丁分解代谢基因的潜在菌株。在几个菌株中发现了nicA基因(一种已知的尼古丁降解酶)的同源序列，表明这些菌株具有降解尼古丁的潜力。宏基因组学分析发现B.xylansolvens可能含有尼古丁分解代谢基因，并被鉴定为与LN和HN组之间的分离相关的主要驱动因素(图1D),B.xylansolvens在nicX存在的情况下具有降解尼古丁的能力。

扩展数据图1-高尼古丁和低尼古丁吸烟者的肠道菌群组成差异

2.尼古丁激活肠道AMPKa-1

尼古丁处理以剂量依赖的方式诱导回肠器官中AMPKa在Thr172磷酸化(扩展数据图4A,b)。此外，吸烟在回肠末端激活了回肠AMPKa,这种作用的强度与吸烟者组织中的尼古丁水平呈正相关(图2A)。此外，在所有三种尼古丁暴露的SPF小鼠模型中，回肠中的磷酸化AMPKα(p-AMPKa)均增加(扩展数据图4C-e)。AMPKa有两种亚型，即AMPKα1和AMPKα2)。研究者建立了肠上皮特异性AMPKal(Prkaal△IE)和AMPKa2(Prkaa2AIE)基因敲除小鼠系(扩展数据图4F)。B.xylansolvens在nicX存在下减轻了尼古丁诱导的回肠p-AMPKα的激活，肠道上皮AMPKal的缺失有助于改善尼古丁加速的NASH小鼠模型的肝脏脂肪变性、炎症和纤维化。

图2-尼古丁诱导的NAFLD进展中肠AMPKa-SMPD3轴的激活

3.P-AMPKa-SMPD_3-神经酰胺轴与NASH

SMPD3的过表达逆转了由于回肠器官中AMPKa1缺乏而导致的神经酰胺水平的降低。在尼古丁加速的NASH小鼠模型中，在B.xylanisolvens存在的情况下，被B.xylansolvens定植的SPF小鼠回肠神经酰胺减少。此外，口服GW4869降低了回肠神经酰胺的水平，并且在尼古丁饮用模型中伴随着较低的NAFLD严重程度。尼古丁诱导的肠道AMPKa-SMPD3轴的激活通过增加肠道神经酰胺的产生来促进非酒精性脂肪肝的进展，因此抑制SMPD3是一种潜在的缓解肝脏脂肪变性、炎症和纤维化的策略。

图3-p-AMPKa和SMPD3在肠道神经酰胺产生中的相互作用

4.B.xylanisolvens与临床非酒精性脂肪肝

收集了83名经活检诊断为NAFLD患者的微生物数据，将患者分为吸烟者(n=41)和非吸烟者(n=42)。这B.xylansolvens介导的尼古丁降解可能保护吸烟者的肝功能。NASH患者的血清神经酰胺水平，尤其是主要来自肠道的神经酰胺(D18:1/16:0)水平显著高于NAFL患者(图4h),并与B.xylansolvens的丰度呈负相关(图4l)。综上所述，肠道尼古丁蓄积是吸烟者临床NAFLD进展的危险因素，同时也表明具有尼古丁降解活性的B.xylansolvens具有保护作用。

图4.B.xylanisolvens介导的尼古丁降解与临床NAFLD进展呈负相关

研究总结

该研究发现尼古丁在吸烟期间在肠道中积聚并加速NAFLD的进展，但它可以被人类共生菌B.xylansolvens有效降解。揭示了了肠道尼古丁积累的病理影响，并确定了一种内源性尼古丁降解肠道细菌，该细菌对预防和治疗吸烟者的NASH具有潜在价值。