分类： 文献解读
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Melatonin prevents obesity through 

modulation of gut microbiota in mice 

褪黑素通过调节小鼠肠道菌群预防肥胖

IF：9.314 期刊：Journal of Pineal Research

时间：2017.03  单位：北京师范大学 、百迈客生物科技

研究背景

肥胖是一个非常严重的健康威胁因素，在2014年全球体重超标的成年人达到20亿，其中至少有6亿是肥胖症。有大量研究表明肥胖是癌症和一些慢性疾病，如糖尿病、脂肪肝、心血管疾病等的风险因素。现如今肥胖已经超越吸烟，成为世界范围内最严重的健康威胁。目前研究表明肠道菌群失调会导致肥胖及其并发症的发生。已有研究揭示褪黑素可以促进体重的下降以及自身能量的平衡，但是褪黑素的益生作用是否与肠道微生态有关，目前尚未报导。而本研究发现，褪黑素是通过改变肠道微生物结构来预防肥胖及其并发疾病。

 

研究方法

小鼠随机分为3组，NCD（正常膳食）、HFD（高脂肪膳食）、HFD+M（高脂肪膳食+褪黑素）

Illumina MiSeq；16S rRNA V3+V4;

组织学分析，生化分析，葡萄糖和胰岛素耐受分析，蛋白质印记分析。

研究成果

1， 褪黑素能显著地控制体重增加

1） HFD组小鼠体重显著增加，而HFD+褪黑素组小鼠体重得到有效控制，如下图A。

2）分离小鼠四类主要的脂肪组织（Epi-WAT、Mes-WAT、Per-WAT、Ing-SAT），发现HFD显著促进这四类脂肪组织重量的增加，而褪黑素能有效抑制这四类脂肪组织重量的增加，如下图B-E。

2， 褪黑素能控制白色脂肪组织，脂肪肝，系统性炎症

1） 通过比较Epi-WAT脂肪细胞的大小，发现HFD组脂肪细胞显著增大；而褪黑素通过减少>12000μm2的细胞数目，增加2000–8000μm2的细胞数目，使HFD+褪黑素组脂肪细胞大小维持在正常范围内，如下图A-C。

2） 通过比较Epi-WAT脂肪生成基因（FAS和ACC-1）的表达量，发现HFD显著促进FAS和ACC-1的表达，而褪黑素显著抑制FAS基因的表达，如下图D和E。

3） 通过观察油红O染色及比较肝脏TC含量，发现褪黑素能显著抑制肝脏内脂质积累，如下图F和G。

4） 通过比较血液内毒素（LPS）和炎症性细胞因子（TNFα和IL-6）的水平，发现褪黑素能显著抑制内毒素血症和系统性炎症的发生，如下图H-K。

3， 褪黑素能改善葡萄糖耐受性及胰岛素抗性

1） 通过比较血脂含量，发现HFD显著提高TG和TC含量，而褪黑素能显著降低TG和TC的含量，如下图A和B。

2） 通过比较血糖和胰岛素含量，并推导HOMA-IR和QUICKI指数，发现褪黑素能有效保护胰岛素敏感性，并且使血糖和胰岛素的含量发生颠倒，从而使HOMA-IR和QUICKI指数趋于正常水平，如下图C-F。

3） 通过葡萄糖耐受试验（IPGTT）和胰岛素耐受试验（ITT）分析，发现褪黑素能显著改善葡萄糖耐受性及胰岛素抗性，如下图G和H。

 

4， 褪黑素能促进棕色脂肪组织褐变及产热

1） 通过棕色脂肪组织（BAT）石蜡切片分析，发现HFD促进脂质积累（切片白化），而褪黑素表现出相反的作用，并且褪黑素促进BAT中UCP1蛋白的表达，如下图A。

在BAT中，褪黑素显著增强产热基因UCP1和UCP3的表达，如下图B和C；线粒体生物合成基因PGC1α，脂肪酸分解代谢基因CPT1β，脂质转运基因CD36 和FABP的表达量也有提高，尽管未达到统计学的显著性，如下图D-G。

5， 褪黑激素改变肠道微生物结构

1） 通过对小鼠肠道菌群结构分析，发现褪黑素能显著降低OTU的数目以及微生物的丰富度和多样性，如下图A-H。

2） 门水平菌落结构分析，发现HFD显著降低拟杆菌门（Bacteroidetes）的相对丰度，而显著提高厚壁菌门（Firmicutes）的相对丰度。而褪黑素的加入会降低厚壁菌门/拟杆菌门的比例，并且会显著提高疣微菌门（verrucomicrobia）的相对丰度，如下图I。

3） 属水平菌落结构分析，发现褪黑素显著提高Akkermansia的相对丰度，Akkermansia属于疣微菌门（verrucomicrobia），如下图J。

4） UPGMA、NMDS、PCA、PCoA分析，发现褪黑素显著改变了肠道菌群的结构，如下图K-N。

6，褪黑素能调节肠道菌群中的标志微生物

1)  如下图显示，在三个分组中一共找到85个相对丰度有显著差异的OUT。与NCD组相比，HFD组有27个相对丰度显著增高的OTU，42个显著降低的OTU。与HFD组相比，添加了褪黑素的组有10个相对丰度显著增高的OTU，20个显著降低的OTU；而在这30个差异性的OTU中，有14个OTU的变化方向与和NCD组比较的结果完全相反。这14个OTU属于Ruminococcaceae、Desulfovibrionaceae、Bacteroides、Porphyromonadaceae、Helicobacteraceae、Christensenellaceae，有研究表明这些微生物与肥胖相关。

2) LEfSe分析，发现褪黑素显著提高Akkermansia的相对丰度，Akkermansia即是降低高脂肪膳食小鼠体重的有益菌。而褪黑素显著降低Alistipes、Anaerotruncus、Helicobacter marmotae的相对丰度，则这三种细菌预防肥胖的有害菌。总之，褪黑素能够使高脂肪膳食小鼠的肠道菌群由失调状态转为正常状态，从而抑制体重的增加。

参考文献：

Xu P, Wang J, Hong F, et al. Melatonin prevents obesity through modulation of gut microbiota in mice[J]. Journal of Pineal Research, 2017.

 

 

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