胆汁酸是一种胆固醇代谢产物，主要作用于脂类代谢，同时对整个机体也有调节功能。初级胆汁酸包括在肝脏中由胆固醇合成的鹅去氧胆酸（CDCA）和胆酸（CA），胆汁中胆汁酸约占胆汁有机成分的50% 。
初级胆汁酸进入肠粘膜后，会产生50多种不同的次级胆汁酸。胆汁酸的化学多样化是宿主(产生初级胆汁酸)和肠道微生物群(产生次级胆汁酸)共同努力的结果。最近，人们对肠道微生物-胆汁酸-宿主轴的研究正在扩展到包括胃肠学、内分泌学、肿瘤学和传染病在内的多个领域。[1]
图1.胆汁酸代谢与肠肝再循环概述。[1]
肠道微生物影响宿主胆汁酸库组成。在比较传统小鼠和无菌小鼠时，胆酸池的大小、组成和浓度直接受到肠道菌群及其宿主来源的初级胆汁酸代谢的影响，常规小鼠的胆汁酸池在化学结构上比无菌鼠更加多样化，胆汁酸*多样化区域是的是盲肠、结肠和粪便等微生物密集而多样化的生物区域，中断肠道微生物群落导致胆汁酸代谢紊乱。胆酸池是宿主和肠道菌群协同代谢的一种功能。由此产生的不同化学成分的胆汁酸可能起到直接塑造肠道微生物群落结构的作用。胆汁酸除了膜损伤外，还通过干扰RNA二级结构、导致DNA损伤和促进蛋白质错误折叠来破坏大分子稳定性，从而对肠道微生物的健康构成挑战。胆汁酸直接抗菌作用的证据可以从胆道梗阻的小鼠模型中收集到，该模型表现出显著的肠道微生物群落增殖和细菌移位增加。这些作用可以通过给予胆汁酸抑制细菌过度生长而得到改善。胆汁酸还通过FXR诱导的抗菌肽的产生和FXR诱导的宿主免疫反应的调节，具有间接的抗菌作用。[1]
由此可见，胆汁酸代谢与人类健康有着密不可分关系，肠道菌群作为次级胆汁酸代谢重要参与者，与多种人类疾病相关，如肠道相关疾病（如炎症性肠病），结直肠癌，代谢综合征等。今天给大家分享肠道微生物与胆汁酸代谢相关的案例，希望对各位老师提供一些思路。
案例一：生物失调引起的次级胆汁酸缺乏促进肠道炎症[2]
英文名称：Dysbiosis-induced Secondary Bile Acid Deficiency Promotes Intestinal Inflammation
期刊：Cell Host Microbe
影响因子：21.023
发表时间：2020.04.08
主要内容：
UC（溃疡性结肠炎）是一种慢性复发性疾病，影响全球数百万患者，手术治疗后患者仍有肠道炎症，FAP（家族性腺瘤性息肉病）患者接受同样治疗后，很少有炎症，为了治疗炎症，UC患者常发展为肠道生态失调。该文章对UC患者和FAP患者的粪便进行了代谢组学、微生物组学、宏基因组学和转录组分析，。通过LC-MS分析，UC患者LCA(脱氧胆酸)和DCA(石胆酸？)含量显著低于对照组，CDCA（鹅去氧胆酸，初级胆汁酸中一种）则显著高于对照组。微生物组学分析则发现，UC患者粪便中微生物多样性（α多样性中richness和Shannon index）低于FAP。通过宏基因组比较UC患者粪便和对照组，发现UC患者肠道微生物厚壁菌门减少，瘤胃球菌减少，均表明UC患者能产生的SBAs更少。对与将PBAs转化为SBAs的基因(胆汁酸诱导(bai)进行转录组分析，发现UC患者中bai表达少于对照组。通过小鼠实验（DSS模型），得出通过添加LCA，DCA（SBAs，次级胆汁酸）可以减轻肠道炎症 ，这与表达TGR5的免疫细胞有显著关系。综上所述，具有炎症倾向的UC患者，可能是因为其肠道微生物失调导致肠道中SBAs缺少，这或许可以通过SBA修复治疗。
图2.a.UC患者和FAP患者粪便中SBAs的成分区别，b.UC患者和FAP患者粪便中SBAs相关微生物群落差异，c.小鼠DSS模型实验
案例二：普洱茶中茶褐素通过调节肠道菌群和胆酸代谢减轻高胆固醇血症[3]
英文名称：Theabrownin from Pu-erh tea attenuates hypercholesterolemia via modulation of gut microbiota and bile acid metabolism
期刊：Nature Communications
影响因子：14.919
发表时间：2021.08.23
主要内容：
普洱茶是中国一种传统发酵茶，对高胆固醇血症，高脂血症，肥胖，肝病等具有衰减和逆转作用。在茶叶发酵过程中，TB浓度大幅度上升，说明TB（茶褐素）是普洱茶的特征成分。文章通过将雄性鼠（C57BL6/J）分为ND（正常饲料）组和HFD（高脂饲料）组分别饲养，并为每组小鼠中的一半小鼠提供普洱茶。研究表明ND+PTea（正常饲料，普洱茶）和HFD+PTea（高脂饲料，普洱茶）两组小鼠在能量摄入量和饮水量保持不变的情况下，TC(总胆固醇）和TG(总甘油三酯）显著减少，对不同培养时间的HFD小鼠进行4周普洱茶治疗，小鼠体重，TC，TG均显著减少。对四组小鼠肠道微生物进行16s rRNA基因测序析，
发现HFD和普洱茶均能引起微生物群落结构的显著变化，其中BSH（胆盐水解酶）的产生相关的微生物随着普洱茶的添加发生了显著变化。通过宏基因组测序，结果表明，添加普洱茶后粪便中BSH活性降低以及肠道中复合BAs（胆汁酸）的积累。提取普洱茶中TB，进一步得出TB是普洱茶中有效成分，且主要是由于CYP7B1表达的升高。综上所述，TB可以改变肠道微生物群，抑制与BSH相关微生物，增加肠道BAs水平，抑制肠道FXR-FGF15信号通路，可能是抗高脂血症和抗高胆固醇血症的治疗方法。
图3.普洱茶重塑了小鼠肠道微生物菌群结构
案例三：胆汁酸代谢失调与癌症恶病质相关:肝脏和肠道微生物组的作用[4]
英文名称：Bile acid metabolism dysregulation associates with cancer cachexia: roles of liver and gut microbiome
期刊：Journal of Cachexia
影响因子：12.910
发表时间：2021.08.23s
主要内容：
癌症恶病质是一种可能涉及BAs(胆汁酸）代谢的多因素代谢综合征。本文章将携带C26小鼠结肠腺癌细胞的癌症恶病质小鼠的肝、肠和血清中BAs和健康小鼠进行对照比较。结果表明，癌性恶病质小鼠肝脏BA合成酶表达受到抑制，而总BA含量增加。结合胆汁酸/非结合胆汁酸在癌性恶病质小鼠肝脏中的比值显著升高(P<0.01)。微生物多样性测序表明，癌性恶病质小鼠肠道菌群失调，如Lachnospiraceae减少、Enterobacteriaceae增多。肠组织中FGF15（成纤维细胞生长因子）表达增加，FXR(法尼酯X受体)信号通路激活，可能参与BA合成酶、转运蛋白和代谢酶的调节。癌性恶病质小鼠血清中BA结合率增加。临床结果表明BA代谢发生改变，尤其是BA结合，表明BA代谢调节的代偿机制。口服50 mg/kg TUDCA(牛磺熊去氧胆酸)50 mg/kg可明显改善癌症恶病质小鼠体重下降(P<0.001)、肌肉萎缩(P<0.001)、心肝萎缩(P<0.05)，而对肿瘤生长无明显影响。综上所述，胆汁酸代谢失调，如BAs合成减少、BAs结合增加、BAs微生物代谢减少等参与了小鼠癌症恶病质的发生。利用TUDCA等药物靶向BA代谢可能有助于癌症恶病质治疗。
图4.癌症恶病质小鼠与对照组小鼠肠道微生物组成及代谢物与物种相关性热图
基于以上3篇文章我们可以发现，首先可以选择价格较低，周期较快的微生物多样性测序，初步了解不同处理组样本微生群落组成的变化，得到差异的物种，若需要进一步在功能层面上进行研究，可进行宏基因组测序，探究功能的组成和变化规律，同时通过代谢组分析（非靶，靶向，广靶等）得到代谢组的组成和差异，最后通过微生物+代谢联合分析，全面的解析相关生物学问题，深入探究疾病发展机理，微生物与动植物互作机制等（如下图所示）。
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参考文献：
[1] Jenessa A. Winston & Casey M. Theriot (2020) Diversification of host bile acids by members of the gut microbiota, Gut Microbes, 11:2, 158-171, DOI:10.1080/19490976.2019.1674124
[2] Sinha SR, Haileselassie Y, Nguyen LP, Tropini C, Wang M, Becker LS, Sim D, Jarr K, Spear ET, Singh G, Namkoong H, Bittinger K, Fischbach MA, Sonnenburg JL, Habtezion A. Dysbiosis-Induced Secondary Bile Acid Deficiency Promotes Intestinal Inflammation. Cell Host Microbe. 2020 Apr 8;27(4):659-670.e5. doi: 10.1016/j.chom.2020.01.021.
[3]Huang F, Zheng X, Ma X, Jiang R, Zhou W, Zhou S, Zhang Y, Lei S, Wang S, Kuang J, Han X, Wei M, You Y, Li M, Li Y, Liang D, Liu J, Chen T, Yan C, Wei R, Rajani C, Shen C, Xie G, Bian Z, Li H, Zhao A, Jia W. Theabrownin from Pu-erh tea attenuates hypercholesterolemia via modulation of gut microbiota and bile acid metabolism. Nat Commun. 2019 Oct 31;10(1):4971. doi: 10.1038/s4 1467-019-12896-x.
[4] Feng, L., Zhang, W., Shen, Q., Miao, C., Chen, L., Li, Y., Gu, X., Fan, M., Ma, Y., Wang, H., Liu, X., and Zhang, X. (2021) Bile acid metabolism dysregulation associates with cancer cachexia: roles of liver and gut microbiome, Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle, XXX, doi: https://doi.org/10.1002/jcsm.12798
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