非小细胞肺癌患者肠道微生物多样性预示ICI疗效

本研究纳入了70例NSCLC患者，年龄中位数为70岁，所有患者均接受了抗PD-1/抗PD-L1单药治疗，50%的患者首次治疗。随访时间中位数为9.7个月，16例（23%）患者在ICI开始前1个月接受ATB治疗。

作者检测的队列中所有患者alpha多样性在OS＞12个月和OS＜12个月的患者之间差异不显著。依据临床数据比较了组间GM的组成。在PFS＞6个月的患者中，Ruminococcaceae UCG 13 和 Agathobacter富集。在OS＞12个月的患者中Lachnospiraceae UCG 001富集。

作者研究了ATB对GM组成的影响。ATB的使用与Shannon和Inverse Simpson指数减少有关（图1A）。在分析ATB和无ATB组beta多样性时，聚类到两个clusters（图1B）。未接受ATB治疗的患者粪便中富集Clostridia，尤其是Ruminococcaceae UCG 13、Clostridiales 和 Agathobacter（图1C）。而接受ATB治疗的患者粪便中富集Hungatella（图1D）。

 图1所有ICI治疗的NSCLC患者肠道微生物组成按照抗生素使用分层

由于ATB的使用显著改变了GM的组成，作者通过排除接受ATB治疗的患者来描述GM组成。在无ATB组，alpha多样性降低与较短的OS有关（图2A）。在beta多样性分析中没有发现不同的clusters。Ruminococcaceae UCG 13和Agathobacter在具有良好ORR和PFS＞6个月的个体中富集（图2B和2C）。Ruminococcaceae UCG 13在OS＞12个月的患者中富集（图2D）。在未接受ATB治疗的患者中，Clostridiales order在OS＞12个月的患者中富集（图2D）。

GM含有和缺乏Ruminococcaceae UCG 13和Agathobacter的NSCLC患者的Kaplan-Meier生存曲线显著分开。在未接受ATB治疗的患者中，Ruminococcaceae UCG 13存在与较长的OS和PFS有关（图3A）。在未接受ATB治疗的患者中，Agathobacter与较长的OS和PFS有关（图3C）。所有患者中Ruminococcaceae UCG 13存在与较长的OS有关（图3B）。所有患者中Agathobacter存在与较长的OS和FPS有关（图3D）。多变量分析进一步证明了Ruminococcaceae UCG 13的存在与OS改善相关。而Agathobacter差异无统计学意义。

 图2未接受抗生素治疗的ICI治疗的NSCLC患者肠道微生物组成与预后之间的关系

 图3 ICI治疗的NSCLC患者Ruminococcaceae UCG 13和Agathobacter 存在与否对总体生存率的分层

考虑到GM与irAE之间的可能存在联系，作者分析了经历临床相关irAE的患者（＞2级）和不严重的irAE患者（1级或无）之间的GM组成间的差异。在未接受ATB治疗的患者和所有患者中，组间的细菌多样性没有差异。LEfSe分析中Lactobacillaceae和DESeq2分析中Raoultella 在未经历严重irAE患者粪便中富集（图4A和4B）。尽管Akkermensia与改善的临床结果无关，但是其与较轻的irAE相关（图4B）。

图4  ICI治疗的NSCLC患者肠道微生物组成与免疫相关不良事件之间的关系