导读

肠道微生物群(GM)在形成系统性免疫反应中发挥重要作用,并影响免疫检查点抑制剂(ICI)的疗效。接受ICI治疗的患者抗生素(ATB)会导致临床效果变差。然而,GM分析和基线ATB是否可以作为晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的ICI疗效的生物标志物仍是未知的。作者前瞻性的收集了70例日本晚期NSCLC患者的基线(ICI前)粪便样品和临床数据,并将抗PD-1/PD-L1抗体作为首次或难以治疗的治疗方法。对粪便样品进行16S rRNA V3-V4区进行扩增子测序,并进行细菌多样性和差异分析。临床终点为客观缓解率(ORR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和免疫相关不良事件(irAE)。ORR为34%、PFS和OS中位数分别为5.2月和16.2个月。接受ICI前ATB治疗的患者在基线时有较低的alpha多样性和低丰度的Ruminococcaceae UCG 13和Agathobacter。在分析无ATB患者时,alpha多样性与OS相关。此外,Ruminococcaceae UCG 13和Agathobacter在良好的ORR和PFS>6个月的患者中富集。Ruminococcaceae UCG 13在OS>12个月的患者中富集。在经历低级和高级别irAE的患者中GM存在差异。作者证明了ATB对GM组成的负面影响,并确定了对ICI有良好反应的患者细菌库。
 英文题目:The gut microbiome associates with immune checkpoint inhibition outcomes in patients with advanced non-small cell lung cancer

中文题目:晚期非小细胞肺癌患者肠道微生物与免疫检查点抑制结果相关
发表期刊:Cancer Immunol Res
影响因子:8.728
发表时间:2020.7.27
作者:Taiki Hakozaki
单位:东京都市癌症和传染病中心小果美医院
原文链接:https://cancerimmunolres.aacrjournals.org/content/8/10/1243.long
  

材料与方法

试验材料:70例晚期NSCLC患者粪便样品
试验方法:16S rRNA V3-V4区测序

实验结果

1、患者基线特征

本研究纳入了70例NSCLC患者,年龄中位数为70岁,所有患者均接受了抗PD-1/抗PD-L1单药治疗,50%的患者首次治疗。随访时间中位数为9.7个月,16例(23%)患者在ICI开始前1个月接受ATB治疗。

 
2、所有患者的肠道微生物组成按存活率分层

作者检测的队列中所有患者alpha多样性在OS>12个月和OS<12个月的患者之间差异不显著。依据临床数据比较了组间GM的组成。在PFS>6个月的患者中,Ruminococcaceae UCG 13  Agathobacter富集。在OS>12个月的患者中Lachnospiraceae UCG 001富集。

 
3、所有患者的肠道微生物组成按ATB使用分层

作者研究了ATB对GM组成的影响。ATB的使用与Shannon和Inverse Simpson指数减少有关(图1A)。在分析ATB和无ATB组beta多样性时,聚类到两个clusters(图1B)。未接受ATB治疗的患者粪便中富集Clostridia,尤其是Ruminococcaceae UCG 13、Clostridiales 和 Agathobacter(图1C)。而接受ATB治疗的患者粪便中富集Hungatella(图1D)。

 图1所有ICI治疗的NSCLC患者肠道微生物组成按照抗生素使用分层

 
4、无ATB患者的肠道微生物组成与与预后的关系

由于ATB的使用显著改变了GM的组成,作者通过排除接受ATB治疗的患者来描述GM组成。在无ATB组,alpha多样性降低与较短的OS有关(图2A)。在beta多样性分析中没有发现不同的clusters。Ruminococcaceae UCG 13Agathobacter在具有良好ORR和PFS>6个月的个体中富集(图2B和2C)。Ruminococcaceae UCG 13在OS>12个月的患者中富集(图2D)。在未接受ATB治疗的患者中,Clostridiales order在OS>12个月的患者中富集(图2D)。

GM含有和缺乏Ruminococcaceae UCG 13Agathobacter的NSCLC患者的Kaplan-Meier生存曲线显著分开。在未接受ATB治疗的患者中,Ruminococcaceae UCG 13存在与较长的OS和PFS有关(图3A)。在未接受ATB治疗的患者中,Agathobacter与较长的OS和PFS有关(图3C)。所有患者中Ruminococcaceae UCG 13存在与较长的OS有关(图3B)。所有患者中Agathobacter存在与较长的OS和FPS有关(图3D)。多变量分析进一步证明了Ruminococcaceae UCG 13的存在与OS改善相关。而Agathobacter差异无统计学意义。

 图2未接受抗生素治疗的ICI治疗的NSCLC患者肠道微生物组成与预后之间的关系

 

 图3 ICI治疗的NSCLC患者Ruminococcaceae UCG 13Agathobacter 存在与否对总体生存率的分层

 
5、肠道微生物组成与免疫相关不良事件的关系

考虑到GM与irAE之间的可能存在联系,作者分析了经历临床相关irAE的患者(>2级)和不严重的irAE患者(1级或无)之间的GM组成间的差异。在未接受ATB治疗的患者和所有患者中,组间的细菌多样性没有差异。LEfSe分析中Lactobacillaceae和DESeq2分析中Raoultella 在未经历严重irAE患者粪便中富集(图4A和4B)。尽管Akkermensia与改善的临床结果无关,但是其与较轻的irAE相关(图4B)。

图4  ICI治疗的NSCLC患者肠道微生物组成与免疫相关不良事件之间的关系

总结

总之,作者证明了ATB对GM的组成的负面影响,并在良好的临床效果或低级别irAE的患者中发现了不同的细菌库。本文数据加强了开发诊断工具的重要性,该工具旨在识别肠道生态失调,以预测晚期NSCLC患者接受ICI治疗的耐药性和irAE。许多问题仍未得到解答,包括肠道菌群是否影响癌症发病率和严重程度、肿瘤组织学、肿瘤遗传学、肿瘤微环境,以及治疗方式、并发症、共同药物和地理分布是否可以改变肠道微生物。进一步对NSCLC患者粪便样品进行前瞻性测序的工作正在进行中,以确定特异性和最低限度的GM特征与ICI治疗有利和不利的临床结果有关。

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