导读

研究背景:

结肠癌是全世界最常被诊断的消化道癌症之一。在美国,结肠癌的发病率仅次于乳腺癌,肺癌和前列腺癌,位居第四,是仅次于肺癌的第二大死亡原因。据估计,美国有超过150万大肠癌(CRC)患者,到2020年将有104,610例新病例。在中国,CRC是被诊断出的五大癌症之一。广泛的结肠镜检查降低了CRC的发生率。由于包括结肠切除术,化学疗法和免疫疗法在内的治疗方法的改进,结肠癌患者的总体5年相对生存率约为64%。尽管饮食,微生物及其代谢产物与结肠癌发生有关,但CRC发生的详细机制仍不清楚。因此,阐明结肠癌发生的分子机制至关重要。
近年来,已证明非编码RNA(ncRNA)参与结肠癌的发生和发展。众所周知,ncRNA属于一类转录本,主要被翻译成蛋白质,它们在各种细胞和生理过程中也起着重要作用。长度超过200个核苷酸的长非编码RNA(LncRNA)通常通过竞争内源RNA(ceRNA)参与多种生物过程,包括细胞增殖,分化,发育,凋亡和转移。LncRNA可以与RNA,DNA和蛋白质相互作用,形成RNA-RNA,RNA-DNA,RNA-蛋白质复合物,从而通过多种机制调节基因表达,包括转录调节,mRNA稳定性和翻译。LncRNA可以充当蛋白质的引导分子,支架或诱饵分子,以回收蛋白质或RNA。LncRNA也可以影响染色质的结构并调节基因表达。
另外,环状RNA(circRNA)是属于具有环状结构的新型ncRNA,并参与致癌作用。CircRNA不仅可以充当miRNA和RNA结合蛋白的海绵,而且还可以作为mRNA转录调节剂和蛋白质翻译的模板。
LncRNA和circRNA已被发现与包括结肠癌在内的多种人类恶性肿瘤的发生发展有关。在这篇综述中,作者总结了lncRNA和circRNA在人类结肠癌发生和恶性进展中的功能和机制。

结论:

lncRNA和circRNA在结肠癌的发生和发展中起着至关重要的作用。靶向这些非编码RNA可能有助于在结肠癌患者中获得治疗益处。已经确定了几种化合物来调节人结肠癌中lncRNA的表达。例如,ginsenoside Rg3降低大肠癌Caco2细胞中lncRNA CCAT1的表达,从而抑制细胞生长,迁移和侵袭。两种抗癌药3,3’- diindolylmethane 和doxycycline可调节HCT-116和HT-29结肠癌细胞中的几种lncRNA 。不同的化疗药物(5- fluorouracil, oxaliplatin 和irinotecan)可提高linc00973在结肠癌HT-29和HCT116细胞系中的表达。此外,粪便lncRNAs的鉴定可能对大肠癌的早期检测有用。


中文题目:lncRNA在结肠癌中的功能和机制
英文题目:Long noncoding RNAs functions and mechanisms in colon cancer
发表期刊:molecular cancer
影响因子:15.3
发表时间:2020.11.28
作者:Sian Chen & Xian Shen
原文链接:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33246471/

详细结果

一、 lncRNA在结肠癌中的作用

越来越多的证据表明,lncRNA在结肠癌的发生和发展中起着至关重要的作用,一项研究使用TCGA数据集的RNA测序数据在结肠肿瘤中鉴定了大约200个差异表达的lncRNA。LncRNA与患者预后,细胞增殖,细胞凋亡,细胞转移和侵袭,细胞周期,上皮-间质转化(EMT),癌症干细胞(CSC)和耐药性相关(图1)。


图1

二、LncRNA与患者预后相关

据报道,lncRNA的异常表达与结肠癌的临床病理参数有关。例如,ZEB1-AS1的表达在结肠腺癌组织中显着升高,这与TCGA数据库集的数据一致。与正常结肠组织细胞相比,ZEB1-AS1在结肠腺癌细胞系(包括SW480,HT29,LS174T,HCT116和DLD-1)中观察到高表达。ZEB1-AS1增加与结肠癌患者的晚期,淋巴结转移和远处转移有关。此外,ZEB1-AS1上调的患者生存期较差。

FAM83H-AS1是几种癌症中失调的lncRNA之一,通过RNAscope原位杂交分析显示其在结肠癌患者中高表达,并且与较短的总生存时间有关。在结肠癌标本中,观察到FAM83HAS1与Tmad-β信号转导的关键因素Smad1 / 5/9水平呈负相关。这项研究的结果表明,FAM83H-AS1部分通过调节TGF-β信号传导在结肠癌中发挥作用。在结肠癌肿瘤组织中观察到了LINC01296的高表达,这也与晚期Dukes分期,预后差和生存期短有关。同样,LINC01234在结肠癌组织中高表达,而LINC01234上调的结肠癌患者的生存时间较短。ENST00000455974表达与DNA不匹配修复熟练的结肠癌TNM分期和远处转移相关。而且,ENST00000455974水平从正常结肠,腺瘤,癌和转移性结肠癌组织的进展中增加。细胞骨架调节剂RNA(CYTOR),也称为Linc00152,在结肠癌患者中上调,可能是预后不良的预测因素。CYTOR表达水平与结肠癌患者的TNM分期,无病生存期和总生存率相关。LncRNA浆细胞瘤变体易位1(PVT1)表达在结肠癌组织中显着增加,并与结肠癌患者的淋巴结转移,临床分期和生存时间相关。

一组研究表明,lncRNA SBDSP1在结肠癌组织中升高,并进一步与结肠癌患者的分化,浸润深度,TNM分期和生存时间相关。ZFAS1在结肠癌标本中过表达,并且与TNM分期,血管浸润和转移相关。此外,结肠癌患者的血浆中ZFAS1的水平较高。HNF1A-AS1在结肠癌肿瘤中的表达也较高,并且与结肠癌患者的晚期,转移和生存时间有关。

三、 LncRNA调节细胞增殖

越来越多的证据表明,lncRNA在细胞增殖的调控中起着重要的作用。多项研究表明,lncRNA失调与结肠癌细胞的增殖有关。ZEB1-AS1过表达通过在结肠腺癌细胞中海绵化miR-455-3p来促进p21活化激酶2(PAK2)的表达,从而促进细胞生长。LINC01082在结肠癌组织中下调,而LINC01082上调抑制SW480和SW620结肠癌细胞中的细胞增殖。发现LINC01296沉默可通过靶向miR-21a抑制结肠癌细胞中的细胞增殖。

据报道,结肠癌组织中牛磺酸上调的基因1(TUG1)的表达更高,而p63的下调增加了HCT116和LoVo结肠癌细胞中TUG1的表达。此外,敲低TUG1抑制HCT116和LoVo细胞的增殖。同样,另一项研究表明,敲低TUG1会阻止结肠癌细胞的增殖,并阻碍体内肿瘤的生长。LncRNA小核仁RNA宿主基因7(SNHG7)在结肠晚期腺瘤和早期结肠癌中过表达,而HT29细胞中的SNHG7下调通过与miR-193b相互作用和抑制K-ras / ERK / cyclin D1来抑制细胞增殖。此外,LINC01234通过与miR-642a-59竞争性结合,通过丝氨酸羟甲基转移酶2(SHMT2)的上调来增强结肠癌细胞的增殖。

据报道,LncRNA DMTF1v4在结肠癌组织中过表达,而HT-29细胞中的DMTF1v4敲低可通过抑制p-ERK,p-JNK和p-p38抑制细胞增殖。值得注意的是,敲低DMTF1v4会延迟裸鼠的结肠肿瘤生长。

四、LncRNA调节细胞凋亡

据报道,LncRNA可控制结肠癌中的细胞凋亡。体外和体内实验表明,PCAT6通过促进EZH2和H3K4me3在ARC区的富集来抑制细胞凋亡,从而导致结肠癌细胞的ARC转录活性增加。DMTF1v4下调通过上调凋亡相关蛋白的表达诱导结肠癌细胞凋亡。SNHG1过表达可能通过Wnt /β-catenin信号通路抑制结肠癌细胞凋亡。HT29结肠癌细胞中FAL1的下调可刺激细胞凋亡,表明FAL1可能抑制细胞凋亡并增加细胞的增殖。

在另一项研究中,lincDUSP的下调可诱导患者来源的结肠癌细胞凋亡。已证明LINC00261过表达可促进细胞凋亡,而lncRNA ZFAS1阻止结肠癌细胞凋亡。此外,致癌lncRNA TUG1抑制HCT116和LoVo结肠癌细胞的凋亡。

五、LncRNA调节侵袭和转移

报道显示,LncRNA在调节结肠癌细胞的迁移,侵袭和转移中具有关键作用。ZEB1-AS1通过使miR455-3p海绵化来增加PAK2的表达,从而促进细胞的侵袭和迁移,从而导致结肠癌细胞的转移。LINC01082的上调抑制了SW480和SW620结肠癌细胞的迁移和侵袭,表明LINC01082在结肠癌中具有抗肿瘤活性。

研究表明,LINC01296下调通过靶向miR-21a来抑制结肠癌细胞的侵袭活性。此外,敲低TUG1表达可以减弱HCT116和LoVo结肠癌细胞的迁移。LncRNA HULC通过调节miR-613 / RTKN在结肠癌细胞中的表达来抑制细胞迁移和侵袭。

研究表明,CYTOR的抑制作用会阻止结肠癌细胞的迁移和侵袭,而CYTOR的过表达则会促进结肠癌细胞的转移。从机制上讲,CYTOR通过与β连环蛋白相互作用来增强结肠癌的细胞侵袭和转移特性。SNHG1的上调通过Wnt /β-catenin信号通路的调控提高细胞迁移和侵袭。体外侵袭测定结果表明,FAL1增加了对人结肠癌细胞的侵袭。值得注意的是,FAL1部分通过调节结肠癌细胞中Bcl-2,TGFβ1,p65和PCNA的表达来促进细胞侵袭。

六、LncRNA调节细胞周期

已经发现LncRNAs可控制结肠癌细胞的细胞周期。例如,lncRNA BC200可能通过降低β-catenin水平降低细胞周期蛋白D1,细胞周期蛋白E和cMyc的表达来诱导细胞周期停滞在G0 / G1期。lincDUSP的下调可能通过调节细胞周期控制途径来诱导结肠癌细胞停滞在S期。在大多数结肠癌中,lncRNA MYU(c-Myc的下游靶标)水平升高,并通过其与hnRNP-K的相互作用以及随后在结肠癌细胞中CDK6的稳定化,增强了细胞周期过程中的G1-S过渡。此外,lncRNA MYU可促进CRC细胞的增殖和致瘤性。

七、LncRNA调节癌症干细胞

越来越多的证据表明,CSC在肿瘤发生,转移,复发和耐药性中起着至关重要的作用。LncRNA已被验证可参与人类癌症(包括CRC)中CSC的形成和维持。Lnc34a在结肠CSC中过表达,可触发不对称分裂并促进结肠CSC的自我更新。在结肠癌干样细胞中观察到了lncRNA RBM5-AS1表达的增加,RBM5-AS1通过激活WNT信号通路(通过与β-catenin的相互作用)来促进细胞生长和存活。因此,RBM5-AS1对于维持结肠CSC至关重要。CCAT2的过表达增加了结肠癌细胞中CSCs的多个分子标记的水平,表明CCAT2可能参与了CSCs的发展。LINC01567(也称为LOCCS)在表达CD133 + / CD166 + / CD44 +的结肠CSC中高度表达,其抑制作用是通过海绵miR-93抑制结肠CSC的增殖,迁移,侵袭和肿瘤异种移植。最近研究表明,linc01106通过调控miR-449b-5p来调节Gli家族因子,从而赋予结肠癌增殖,迁移和干性。

八、LncRNA调节EMT过程

EMT是一种细胞过程,其中上皮细胞变为间充质细胞,使它们具有迁移和转移的能力。TUG1的下调可部分靶向miR26a-5p和MMP-14,VEGF,MAPK和Hsp27在结肠癌细胞中抑制EMT 。这项研究的结果表明TUG1促进结肠癌细胞中的EMT。上皮特性的丧失和间充质特征的同时获得与CYTOR表达相关,CYTOR表达上调会触发结肠癌细胞中的EMT。

九、LncRNA调节耐药性

克服耐药性是实现更好的癌症治疗结果的一项重大挑战,lncRNA已牵涉到耐药性的发展。一组报告使用RNA-Seq,RT-qPCR,生物信息学和鼠类肿瘤异种移植模型,在HT-29和HCT-116细胞中,包括LINC00973,LINC00941,CASC19,CCAT1和BCAR4在内的5种lincRNA的表达均发生了改变。用5-FU,奥沙利铂和伊立替康进行体内和体外治疗后。在这五个lincRNA中,LINC00973在用5-FU,奥沙利铂和伊立替康治疗的结肠癌细胞中最强烈上调。该报告证明lncRNA可能参与结肠癌的耐药性。

一项研究表明,lncRNA CCAT1在结肠肿瘤标本和结肠癌细胞系以及对5-FU耐药的细胞中高度表达。CCAT1在结肠癌细胞中的过表达降低了它们对5-FU的敏感性并促进了凋亡率的降低,而敲除CCAT1则在结肠癌细胞中产生相反的作用。这些结果表明,CCAT1参与结肠癌细胞的5-FU抗性。

十、LncRNA参与DNA甲基化和DNA损伤反应

已证明DNA甲基化在染色质组织和基因表达中起着至关重要的作用。DNA甲基化发生在基因启动子,基因体和基因组的基因间区域,在调节基因表达中很重要。结肠癌细胞中lincDUSP的下调促进S期积累和γH2AX形成,表明lincDUSP参与诱导DNA损伤反应。DACOR1的过表达降低了胱硫醚β-合酶的表达,并抑制了S-腺苷甲硫氨酸的产生,后者是DNA甲基化的重要甲基供体。因此,DACOR1有助于异常的DNA甲基化和结肠癌发生。此外,该研究表明DACOR1的上调会重新编程结肠癌细胞(包括基因启动子,基因体和基因间区域)中的全基因组DNA甲基化,从而导致结肠癌细胞中FOS和JUN的抑制以及AP1活性的抑制。

十一、环状RNA在结肠癌中的作用

环状RNA(circRNA)在结肠癌的发生和发展中起着重要作用。circRNA circPPP1R12A在结肠癌组织中高度表达,其在结肠癌患者中的过度表达与较短的总生存期有关。CircPIP5K1A在结肠癌组织中过表达。减少的circPIP5K1A表达减弱细胞活力并降低细胞运动性,而circPIP5K1A过表达则促进结肠癌细胞的迁移和侵袭。从机制上讲,circPIP5K1A的表达增强会部分抑制miR-1273a,从而增加结肠癌细胞中AP-1的表达并减轻CDX-2,Zic-1和IRF-4的表达。因此,circPIP5K1A通过抑制miR-1273a来增强结肠癌的发生。circRNA-ACAP2在结肠癌组织中的表达高于正常组织,其敲低可通过上调miR-21-5p并进一步抑制Tiam1(miR-21-的下游靶标)抑制SW480细胞的增殖,迁移和侵袭。

总结

lncRNA和circRNA在结肠癌的发生和发展中起着至关重要的作用。靶向这些非编码RNA可能有助于在结肠癌患者中获得治疗益处。已经确定了几种化合物来调节人结肠癌中lncRNA的表达。例如,ginsenoside Rg3降低大肠癌Caco2细胞中lncRNA CCAT1的表达,从而抑制细胞生长,迁移和侵袭。两种抗癌药3,3’- diindolylmethane 和doxycycline可调节HCT-116和HT-29结肠癌细胞中的几种lncRNA 。不同的化疗药物(5- fluorouracil, oxaliplatin 和irinotecan)可提高linc00973在结肠癌HT-29和HCT116细胞系中的表达。此外,粪便lncRNAs的鉴定可能对大肠癌的早期检测有用。

但是,必须解决几个重要问题,才能全面了解lncRNA在结肠癌发生中的功能。例如,由于lncRNA在调节各种组织中的几种细胞过程中可能具有多功能性,因此需要根据具体情况来理解lncRNA功能的详细分子机制。此外,有必要验证lncRNA的可靠性和敏感性是否足以作为生物标志物在临床上应用。
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文献下载:
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