Molecular Cell | RNA-seq辅助PD-L1（B7-H1）与肿瘤治疗研究

PD-L1（B7-H1）与RNA外切体竞争调节DNA损伤反应，可作为对放疗或化疗敏感的靶标

程序性死亡配体1（PD-L1，也称为B7-H1）是免疫检查点蛋白，其通过程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）受体的结合来调节免疫系统。 PD-L1在多种类型的免疫细胞上表达，并且也在许多癌症中表达。通过与免疫细胞上的PD-1相互作用，PD-L1通过抑制T细胞活性和增殖，促进T细胞失能和衰竭，并诱导活化的T细胞凋亡，帮助肿瘤细胞逃避免疫系统。因此，阻止PD-1和PD-L1相互作用已成为多种恶性肿瘤增强抗肿瘤免疫力的有效治疗策略。尽管PD-L1的高表达，但许多肿瘤在临床批准的PD1和PDL1抑制剂治疗后没有反应或最终进展，这表明关于PD-L1在癌症中的功能需要有更多的了解（Hamanishi等，2016）。尽管细胞外PD-L1对免疫调节的影响已经认可，但PD-L1在肿瘤生物学和癌症治疗中的细胞内作用尚未完全阐明。

作者研究发现细胞内PD-L1充当RNA结合蛋白，其调节NBS1，BRCA1等其他DNA损伤相关基因的mRNA稳定性。通过与RNA外切体的竞争，细胞内PD-L1保护靶向RNA免于降解，从而增加细胞对DNA损伤的抗性。RNA免疫沉淀和RNA-seq实验证明PD-L1在全基因组中调节RNA稳定性。此外，作者开发了PD-L1抗体H1A，其消除了PD-L1与CMTM6的相互作用（CMTM6可保护PD-L1免受溶酶体降解），从而促进PD-L1降解。细胞内PD-L1可以是通过抑制DNA损伤和修复来增强癌症中放疗和化疗功效的潜在治疗靶标。